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Wie "gutes Cholesterin" Entzündungen stoppt

Forscher des Universitätsklinikums und der Universität Bonn entdecken einen zentralen molekularen Schalter

Im Labor: Larisa Labzin, Prof. Dr. Eicke Latz und Dr. Dominic De Nardo. Das Lipoprotein hoher Dichte (HDL), umgangssprachlich als "gutes Cholesterin" bekannt, schtzt vor gefhrlichen Ablagerungen in den Arterien. Eine wichtige Funktion des HDL's ist seine anti-inflammatorische Eigenschaft. Ein internationales Forscherteam unter Federfhrung des Instituts fr Angeborene Immunitt am Bonner Universittsklinikum und des LIMES-Instituts der Universitt Bonn hat nun einen zentralen Schalter gefunden, ber den das HDL die Entzndungsreaktionen steuert. Die Ergebnisse werden in der aktuellen Ausgabe von "Nature Immunology" vorgestellt.

Hohe Cholesterinwerte gelten als eine Ursache fr gefhrliche Ablagerungen in der Blutbahn, die zur Arterienverkalkung (Arteriosklerose) fhren. In der Folge knnen sich Thrombosen, Schlaganflle und Herzinfarkt entwickeln, die zu den hufigsten Todesursachen in den Industrienationen zhlen. Das Lipoprotein geringer Dichte (LDL) gilt umgangssprachlich als das "bse Cholesterin", weil es Arteriosklerose frdert. Das Lipoprotein hoher Dichte (HDL) hilft dagegen als "gutes Cholesterin" beim Abtransport berschssigen Cholesterins aus der Blutbahn und kann einer Entzndungsreaktion in geschdigten Gefwnden entgegenwirken.

"Es ist seit langem bekannt, dass HDL eine schtzende Funktion bei Herzkreislauferkrankungen hat, die auf Atheriosklerose beruhen", berichtet Prof. Dr. Eicke Latz, Direktor des Instituts fr Angeborene Immunitt des Universittsklinikums Bonn und zugleich Forscher am Deutschen Zentrum fr Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) und an der University of Massachusetts Medical School in den USA. "Auf welche molekularen Ursachen diese protektive Wirkung von HDL zurckzufhren ist, war bislang jedoch unklar." So hatten Studien gezeigt, dass eine Erhhung der HDL-Werte im Blut von Patienten durch entsprechende Medikamente nicht ausreicht, um Patienten zu schtzen. HDL hat anti-inflammatorische Funktionen auf Immunzellen. Allerdings waren die Mechanismen dieser Funktion bisher wenig verstanden. Die Forschergruppe hat nun untersucht, wie HDL auf Entzndungsprozesse einwirkt.

Bioinformatische Methoden brachten ein Kandidaten-Gen ans Licht

Die beiden Erstautoren Dr. Dominic de Nardo und Larisa Labzin kommen beide aus Australien und befinden sich in der Ausbildung im Labor von Prof. Latz. Warum das HDL chronischen Entzndungen vorbeugt, hat unter Federfhrung der Immunologen des Universittsklinikums Bonn und weiterer Arbeitsgruppen der Universitt Bonn nun ein internationales Forscherteam aus Japan, Australien, China, USA und Deutschland herausgefunden. In sehr aufwendigen, rund zweijhrigen Versuchsreihen testete es an Immunzellen von Mensch und Musen, welche Gene durch einen hohen HDL-Gehalt reguliert werden. "Wir tappten zunchst vollkommen im Dunkeln", berichtet Prof. Latz. Eine enge Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Joachim L. Schultze vom Life & Medical Sciences (LIMES) Institute der Universitt Bonn brachte die Wissenschaftler schlielich auf die Spur. "Mit Hilfe genomischer und bioinformatischer Methoden konnten wir aus der Flle von regulierenden Genen schlielich ein Kandidaten-Gen herausfiltern", ergnzt Prof. Schultze.

Dieses Gen kommt in Fresszellen vor, die im Krper wie Polizisten auf Streife gehen und als Teil der angeborenen Immunabwehr Eindringlinge festsetzen. Die Streifenpolizisten untersttzt eine Art "Verbrecherkartei", die sogenannten Toll-hnlichen Rezeptoren (TLR). Mit ihrer Hilfe knnen die Fresszellen zwischen "gut" und "bse" unterscheiden. Handelt es sich um einen gefhrlichen Eindringling, knnen die TLR auch ber biochemische Reaktionsketten die Ausschttung von entzndungsfrdernden Stoffen veranlassen. Eine Schlsselrolle spielt dabei der Transkriptionsregulator ATF3. "Er stoppt das Auslesen des Gens und verhindert, dass ber die Toll-hnlichen Rezeptoren die Entzndungsprozesse weiter stimuliert werden", erlutert Erstautor Dr. Dominic De Nardo aus dem Team von Prof. Latz.

Anhaltende Entzndungsreaktionen knnen zum Organversagen fhren

Das Immunsystem nutzt Entzndungsprozesse, um Krankheitserreger in Schach zu halten, geschdigtes Gewebe abzustoen und danach zu reparieren. Bei anhaltenden Entzndungsreaktionen kommt es aber zu gefhrlichen Folgen - bis hin zur Blutvergiftung oder zum Organversagen. "Der Transkriptionsregulator ATF3 stoppt diese berschieenden Entzndungsreaktionen, indem er die sich hochschaukelnde Signalkette nach der bermigen Aktivierung von Immun-Rezeptoren durch eine Unterdrckung der Aktivierung von inflammatorischen Genen unterbricht", berichtet Dr. De Nardo. Letztlich ist das Lipoprotein hoher Dichte (HDL) fr die Herunterregulation der Entzndungsreaktion verantwortlich, weil es wiederum ATF3 aktiviert. "Vereinfacht sind hohe HDL-Gehalte im Blut ein wichtiger Schutz vor andauernden Entzndungen", fasst Prof. Latz zusammen.

"Unsere Resultate weisen darauf hin, dass die Menge von HDL im Blut nicht allein ausschlaggebend fr die Schutzfunktion des HDLs ist, sondern dass die anti-inflammatorische Funktion wahrscheinlich von groer Bedeutung ist. Auerdem weisen diese Studien auf einen molekularen Ansatz hin, ber den sich die Entzndungsreaktion bei anderen Volkskrankheiten wie Diabetes therapieren lassen knnten", resmiert Prof. Latz.

Publikation: High-density lipoprotein mediates anti-inflammatory reprogramming of macrophages via the transcriptional regulator ATF3, Nature Immunology, DOI: 10.1038/ni.2784

Bildunterschrift: Im Labor: Larisa Labzin, Prof. Dr. Eicke Latz und Dr. Dominic De Nardo vom Institut fr Angeborene Immunitt des Universittsklinikums Bonn.
Bildquelle: Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universitt Bonn
Foto: Barbara Frommann/Uni Bonn

Diese Pressemitteilung wurde über den - idw - versandt.

zuletzt bearbeitet: 10.12.2013 nach oben

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