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Parkinson: Dem Absterben von Nervenzellen auf der Spur

Alterungsprozess und Diabetes könnten Toxizität des alpha-Synuklein Proteins fördern

Wissenschaftler des Exzellenzclusters CNMPB an der UMG liefern neue Einblicke in die Parkinson'sche Erkrankung und studieren den Einfluss verschiedener Faktoren auf die Toxizitt des alpha-Synuklein-Proteins. Verffentlicht in BRAIN und PLoSBIOL.

Das Absterben von Nervenzellen gilt als die Ursache fr die Parkinson'sche Erkrankung. Doch die genauen molekularen Vorgnge, die dazu fhren, sind bisher noch wenig verstanden. Warum erkranken manche Menschen im Alter, whrend andere verschont bleiben? Wieso haben Diabetiker ein erhhtes Risiko, an Parkinson zu erkranken?

Eine Schlsselrolle im Geschehen, das zum Absterben von Nervenzellen und damit zur Entstehung der Parkinson'schen Erkrankung fhrt, spielt das Protein alpha-Synuklein. Eine auergewhnliche Ansammlung von Verklumpungen (Aggregaten) des Proteins alpha-Synuklein in den Nervenzellen findet sich in den Gehirnen von Betroffenen. Das Phnomen ist so etwas wie ein "Markenzeichen" der Parkinson'schen Erkrankung. Nach bisherigen Erkenntnissen knnen Verklumpungen des alpha-Synukleins stark toxisch wirken und so das Absterben von Dopamin-produzierenden Nervenzellen in der Substantia nigra bewirken, der fr motorische Fhigkeiten zustndigen Gehirnregion. Doch entwickeln nicht alle Menschen, bei denen alpha-Synuklein-Ansammlungen zu finden sind, eine Parkinson'sche Erkrankung. Auf welche Weise das alpha-Synuklein das Sterben von Nervenzellen und damit die Krankheit auslst, ist noch unklar. Ein Ziel der Parkinson-Forschung ist daher die Identifizierung von Faktoren, die die Eigenschaften des Proteins alpha-Synuklein verndern knnen.

Wissenschaftler am Gttinger Exzellenzcluster und des DFG-Forschungszentrum fr Mikroskopie im Nanometerbereich und Molekularphysiologie des Gehirns (CNMPB) der Universittsmedizin Gttingen (UMG) und Kollegen haben nun zwei ausgewhlte Faktoren daraufhin untersucht, ob und auf welche Weise sie das alpha-Synuklein beeinflussen: das als ein Hauptregulator des Alterungsprozesses bekannte Sirtuin-2-Protein sowie den Prozess der "Glykation", das Anhngen bestimmter Zuckerreste. Ihre Ergebnisse zeigen, dass diese mit dem Alterungsprozess beziehungsweise mit Diabetes assoziierten Faktoren auf ganz unterschiedliche molekulare Weise die Toxizitt des alpha-Synuklein Proteins frdern oder gar erhhen knnen. Beide Faktoren - der Prozess der Glykation sowie das Protein Sirtuin 2 - knnten mgliche neue Ansatzpunkte fr die Erforschung innovativer Therapieanstze bei Parkinson und anderen Erkrankungen aus der Familie der Synukleinopathien sein, deren Ursache im Absterben von Nervenzellen liegt.

Forschungsergebnisse im Detail

Glykation: Wie Zuckerreste Nervenzellen tten

Glykation ist ein Prozess, bei dem Proteine whrend ihrer normalen Lebenszeit durch Anhngung bestimmter Zuckerreste etikettiert werden. Fr Nervenzellen kann dies allerdings tdlich enden. Die Gttinger Parkinsonforscher knnen jetzt belegen, dass das Anhngen bestimmter Zuckerreste die Toxizitt von alpha-Synuklein signifikant erhht. In Zusammenarbeit mit Prof. Dr. Markus Zweckstetter vom Max-Planck-Institut fr biophysikalische Chemie in Gttingen und einigen anderen Kollegen weltweit, fand das Forscherteam um Prof. Dr. Tiago Outeiro, Direktor der Abteilung Experimentelle Neurodegeneration der UMG, heraus, dass der Vorgang der Glykation die Form von alpha-Synuklein und dadurch das normale Verhalten in Zellen beeintrchtigt. Dies fhrt zu einer Anhufung (Akkumulierung) von toxischen Varianten des Proteins. Der Einsatz von Moleklen, die die Glykation durch Blockierung der schdigenden Zuckerreste unterbinden, reduzierte die toxischen Effekte des alpha-Synukleins. Die Forschungsergebnisse sind in der Fachzeitschrift BRAIN verffentlicht.

Originalpublikation: Miranda HV, Szego EM, Oliveira LM, Breda C, Darendelioglu E, Machado de Oliveira R, Ferreira DG, Gomes MA, Rott R, Oliveira M, Munari F, Enguita FJ, Simões T, Ferreira Rodrigues E, Heinrich M, Martins IC, Zamolo I, Riess O, Cordeiro C, Ponces-Freire A, Lashuel HA, Correia Santos N, Vaqueiro Lopes L, Xiang W, Jovin TM, Penque D, Engelender S, Zweckstetter M, Klucken J, Giorgini F, Quintas A, Outeiro TF (2017) Glycation potentiates α-synuclein-associated neurodegeneration in synucleinopathies. BRAIN-2016-01133.R3. Epub. DOI: https://doi.org/10.1093/brain/awx056

Sirtuin-2-Protein: Wie ein Alterungsprozess-Regulator Nervenzellen ttet

Das Protein Sirtuin 2 gilt als ein Hauptregulator des Alterungsprozesses und ist mit zunehmendem Alter vermehrt im Gehirn zu finden. Dass Sirtuin 2 Einfluss auf die Verklumpung (Aggregation) und die Toxizitt von alpha-Synuklein ausbt, konnte das Gttinger Forscherteam um Prof. Dr. Outeiro bereits klren. Weitere Untersuchungen haben nun das molekulare Zusammenspiel von alpha-Synuklein und Sirtuin 2 nher beleuchtet: Sirtuin 2 agiert direkt mit dem alpha-Synuklein Protein und entfernt dabei eine Acetylgruppe in einer bestimmten Region des Proteins. Diese chemische Vernderung frdert die Verklumpung von alpha-Synuklein und erhht so die Toxizitt des Proteins. Im Parkinsonmodell konnten positive Effekte durch Reduzierung der Sirtuin-2-Mengen erzielt und die neuropathologischen Prozesse abgemildert werden. Die Forschungsergebnisse sind in der wissenschaftlichen Fachzeitschrift PLoS Biol verffentlicht.

"Unsere Erkenntnisse rcken solche Strategien in den Fokus, die auf eine Abnahme der Aktivitt des Sirtuin-2-Proteins abzielen. Sie knnten als neue mgliche therapeutische Wege fr die Therapie der Parkinson Erkrankung und anderer Synukleinopathien in Frage kommen", sagt Prof. Dr. Outeiro, Senior-Autor der Publikation.

Originalpublikation: Machado de Oliveira R, Miranda HV, Francelle L, Pinho R, Szego E, Martinho R, Munari F, Lzaro DF, Moniot S, Guerreiro P, Fonseca L, Marijanovic Z, Antas P, Gerhardt E, Enguita FJ, Fauvet B, Penque D, Pais TF, Tong Q, Becker S, Kgler S, Lashuel HA, Steegborn C, Zweckstetter M, Outeiro TF (2017) The mechanism of Sirtuin-2-mediated exacerbation of alpha-synuclein toxicity in models of Parkinson's disease. PLoS BIOL, 15(3): e2000374. doi: 10.1371/journal.pbio.2000374.

Prof. Dr. Tiago F. Outeiro ist Direktor der Abteilung Experimentelle Neurodegeneration an der Universittsmedizin Gttingen. Zudem ist er Mitglied des Gttinger Exzellenzclusters und DFG-Forschungszentrums fr Mikroskopie im Nanometerbereich und Molekularphysiologie des Gehirns (CNMPB). Seine Forschungsarbeit konzentriert sich auf die Entschlsselung der grundlegenden molekularen Mechanismen, die bei neurodegenerativen Prozessen in Krankheiten, wie Parkinson, Huntington oder der Alzheimer Erkrankung, eine Rolle spielen.

zuletzt bearbeitet: 13.04.2017 nach oben

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