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Enzym aus der Leber fördert fördert Übergewicht, Leberverfettung und Insulinresistenz

Vorbeugung der nicht-alkoholischen Fettleber mit aus der Diabetestherapie bekannten DPP4-Hemmern?

Prof. Dr. Annette Schürmann Wenn die Leber das Enzym DPP4 verstrkt bildet und ins Blut abgibt, fhrt dies bei Musen unter einer fettreichen Ernhrung zu einer strkeren Krperfettzunahme, zur Leberverfettung sowie zu einer Insulin-Unempfindlichkeit der Leberzellen. "Diese von uns in Molecular Metabolism verffentlichten Ergebnisse legen in Kombination mit unseren Beobachtungen aus Human- und Zellstudien nahe, dass eine erhhte DPP4-Produktion in der Leber deren Verfettung sowie eine Insulinresistenz verursacht und nicht eine Folge der Leberverfettung ist", so Studienleiterin Annette Schrmann vom Deutschen Institut fr Ernhrungsforschung (DIfE), einem Partner des Deutschen Zentrums fr Diabetesforschung (DZD).

"Nach unserer Ansicht lieen sich daher die bereits aus der Diabetestherapie bekannten DPP4-Inhibitoren knftig nicht nur nutzen, um den Zuckerstoffwechsel zu verbessern, sondern auch, um eine nicht-alkoholische Fettlebererkrankung zu behandeln", ergnzt Erstautor Christian Baumeier vom DIfE.

DPP4 ist ein Enzym, das zu einem groen Teil in der Leber gebildet wird und das wichtige Darmhormone des Zuckerstoffwechsels in ihrer Wirkung hemmt. Ebenso haben Menschen, die unter einer nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung leiden, erhhte DPP4-Spiegel im Blut. Bislang war jedoch unklar, ob die erhhten Enzym-Werte auf die Verfettung der Leber zurckzufhren sind oder diese erst auslsen.

Um eine Antwort auf diese Frage zu finden, verglichen die Wissenschaftler um Schrmann und Baumeier zwei unterschiedliche Mausgruppen miteinander. Whrend die eine Mausgruppe aufgrund einer genetischen Vernderung generell verstrkt DPP4 in ihrer Leber bildet, weist die Kontrollgruppe nur geringe Mengen des Enzyms auf. Beide Gruppen erhielten fr ca. ein halbes Jahr dasselbe fettreiche Futter. Die Tiere, die verstrkt DPP4 in ihrer Leber produzierten, legten im Vergleich zur Kontrollgruppe etwa ein Drittel mehr an Krperfett zu und wiesen etwa doppelt so viel Leberfett auf. Ebenso reagierten sie unempfindlicher auf den Botenstoff Insulin. Zustzliche Untersuchungen an einer humanen Leberzelllinie sowie an isolierten Leberzellen der Muse zeigen zudem, dass bereits normale DPP4-Mengen (500ng/ml) ausreichen, um die Zellen unabhngig von ihrem Fettgehalt insulinunempfindlicher zu machen. Darber hinaus beobachteten die Wissenschaftler, dass bei Menschen, die sowohl unter einer Insulinresistenz als auch einer nicht-alkoholischen Fettleber leiden, im Vergleich zu Gesunden die Menge an aktivem DPP4 im Blut erhht ist.

"Bereits aus anderen Untersuchungen wissen wir, dass epigenetische Vernderungen des DPP4-Gens, die zu einer erhhten DPP4-Produktion in der Leber fhren, schon bei jungen Musen den Leberstoffwechsel negativ beeinflussen. Noch weit bevor es zu einer Leberverfettung kommt", sagt Baumeier. "Daher spricht vieles dafr, in weiterfhrenden Studien zu untersuchen, wie und zu welchem Zeitpunkt die in der Diabetestherapie eingesetzten DPP4-Inhibitoren verwendet werden knnen, um dem Entstehen einer nicht-alkoholischen Fettleber vorzubeugen oder sie zu behandeln", so Schrmann weiter, die am DIfE die Abteilung Experimentelle Diabetologie leitet.

Quelle: Christian Baumeier, Luisa Schlter, Sophie Saussenthaler, Thomas Laeger, Maria Rdiger, Stella Amelie Alaze, Louise Fritsche, Hans-Ulrich Hring, Norbert Stefan, Andreas Fritsche, Robert Wolfgang Schwenk, Annette Schrmann: Elevated hepatic DPP4 activity promotes insulin resistance and non-alcoholic fatty liver disease. Molecular Metabolism 2017; DOI: 10.1016/j.molmet.2017.07.016.

Hintergrundinformationen und Quellen

  • DPP4 steht fr Dipeptidyl peptidase 4. Das Enzym spaltet u. a. die Darmhormone (Inkretine) Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) und Gastric inhibitory polypeptide (GIP), die hierdurch ihre Wirkung verlieren. Dies begnstigt hohe Blutzuckerwerte, ebenso wird die Funktion der insulinproduzieren Zellen der Bauchspeicheldrse negativ beeinflusst.

  • DPP4-Inhibitoren werden bereits als Medikament in der Diabetestherapie eingesetzt, um die Wirkung der beiden krpereigenen Inkretine GLP-1 und GIP zu verlngern. Ihr Ziel ist es, die Insulinausschttung nach der Nahrungsaufnahme bei Menschen mit Typ-2-Diabetes zu verstrken.

  • Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist mittlerweile in Europa und den USA die hufigste chronische Lebererkrankung und eine hufige Begleiterscheinung von bergewicht und Typ-2-Diabetes. Je nach Land sind etwa 25 bis 45 Prozent der Erwachsenen davon betroffen. Unbehandelt kann sich aus einer Fettleber eine Leberzirrhose entwickeln, die lebensbedrohliche Folgen haben kann. Eine komplette Rckbildung ist mglich, wobei die Gewichtsreduktion die wichtigste Rolle spielt (Quellen: die aktuelle Studie Baumeier et al., 2017 und Deutsches rzteblatt; Jg. 111; Heft 26; 27. Juni 2014).

  • Fettanteil des Futters trgt zu 45 Prozent zur Energiezufuhr bei.

  • Christian Baumeier, Sophie Saussenthaler, Anne Kammel, Markus Jhnert, Luisa Schlter, Deike Hesse, Mickal Canouil, Stephane Lobbens, Robert Caiazzo, Violeta Raverdy, Franois Pattou, Emma Nilsson, Jussi Pihlajamki, Charlotte Ling, Philippe Froguel, Annette Schrmann and Robert W. Schwenk: Hepatic DPP4 DNA Methylation Associates With Fatty Liver. Diabetes 2017; 66(1): 25-35.

  • Die Epigenetik ist ein relativ junges Forschungsgebiet. Es untersucht vernderte Gen-Funktionen, die nicht auf eine nderung der DNA-Sequenz zurckzufhren sind, aber dennoch vererbt werden knnen. Studien der letzten Zeit weisen verstrkt darauf hin, dass auch die Ernhrung als Umweltfaktor den Aktivittszustand von Genen nachhaltig beeinflussen kann, z. B. durch chemische (epigenetische) Vernderungen der DNA-Bausteine. Hierzu zhlen auch Methylierungen. Diese entstehen, wenn Methylgruppen an die DNA binden. Diese kann die Aktivierung der Gene entweder erschweren oder erleichtern. Die direkte Methylierung der DNA verndert dann dauerhaft die Genexpression, wenn sie in Steuerbereichen von Genen erfolgt (sogenannten CpG-Inseln), die durch die Modifikation der Histone zugnglich gemacht wurden.

Bildunterschrift: Prof. Dr. Annette Schrmann
Bildquelle: Diabetes-Portal DiabSite

zuletzt bearbeitet: 23.08.2017 nach oben

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