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Ein neuer Ansatz bei Hyperinsulinismus

Ein Protein steuert die Bauchspeicheldrüse

Hyperinsulinismus ist eine schwere Erkrankung, ber die bisher wenig bekannt ist. Eine vom Schweizerischen Nationalfonds untersttzte Studie hat aufgezeigt, wie eine genetische Mutation das Problem hervorruft.
Bei Diabetes liegt ein Insulinmangel vor. Beim angeborenen Hyperinsulinismus hingegen weisen die Patienten eine zu hufige und bermssige Produktion des Hormons Insulin auf, sogar ohne Zufuhr von Kohlenhydraten. Da Insulin fr den Zuckerstoffwechsel verantwortlich ist, fhrt eine Insulinberproduktion zu einer chronischen Unterzuckerung (Hypoglykmie). Das energiebedrftige Gehirn ist dadurch stndig unterversorgt. Die Krankheit kann schwerwiegende Schdigungen des Gehirns hervorrufen und in ganz schweren Fllen sogar zum Tod fhren.

Mit der Untersttzung des Schweizerischen Nationalfonds (SNF) ist es einem Forschungsteam der Universitt Genf gelungen, die Auswirkungen einer hufigen genetischen Mutation bei angeborenem Hyperinsulinismus genau zu beschreiben. Die in Human Molecular Genetics publizierten Ergebnisse knnten den Weg fr neue Behandlungsmethoden ebnen.[*]

Ein Protein steuert die Bauchspeicheldrse

Der angeborene Hyperinsulinismus zeigt seine Wirkung ab der Geburt. Die seltene Krankheit betrifft etwa eines von 50'000 Neugeborenen, doch die Diagnosestellung ist nicht einfach. "Wenn man nicht bereits einen entsprechenden Verdacht hegt, kann bei einem Sugling eine Unterzuckerung leicht bersehen werden", erklrt Studienleiter Pierre Maechler, Forscher am Fakulttszentrum fr Diabetes an der Universitt Genf. "Unbehandelt kann sich die Situation rasch zuspitzen."

Das Forschungsteam hat sich mit einer genetischen Mutation befasst, die bei Fllen von Hyperinsulinismus bekannt ist. Das fragliche Gen produziert das GDH-Protein, das der Bauchspeicheldrse den Befehl zur Insulinausschttung erteilt. Normalerweise ndert das Protein seine Form, sobald der Blutzuckerspiegel einen Grenzwert berschreitet. Dann ffnet sich das Protein fr ein Molekl, einen "Beschleuniger", das sich an das Protein bindet. Das Protein wird aktiv und sendet ein Signal an die Bauchspeicheldrse, die daraufhin mehr Insulin produziert.

Beim angeborenen Hyperinsulinismus bewirkt das mutierte Gen eine Vernderung der Proteinstruktur. Das Protein bleibt fr das Beschleunigermolekl immer offen, unabhngig vom Blutzuckerspiegel. Daher sendet es der Bauchspeicheldrse stndig das Signal, Insulin auszuschtten, in bermssigen Mengen.

Gut versorgte Muskeln, ausgehungertes Gehirn

Insulin begnstigt insbesondere den Transfer von Zucker in die Muskeln. Bei einem stndigen Insulinberschuss wird das Gehirn nicht gengend mit Zucker versorgt, was zu Schdigungen des Gehirns sowie zu einer intellektuellen Beeintrchtigung oder in ganz kritischen Fllen zum Koma oder gar zum Tod fhren kann. Zucker ist in diesen Fllen aber nicht das Hauptproblem. "Selbst wenn Patienten eine Mahlzeit zu sich nehmen, die nur Proteine enthlt, wird die Insulinproduktion angekurbelt", erlutert Maechler.

Menschen mit dieser Mutation entwickeln zudem erhhte Ammoniakwerte im Blut (Hyperammonmie), die ebenfalls schwerwiegende Auswirkungen auf die Gehirnfunktionen haben. Das ist auf dieselbe Ursache zurckzufhren, wie die Forschenden um Doktorandin Mariagrazia Grimaldi zeigen konnten: Das mutierte GDH-Protein, das fr das Beschleunigermolekl immer offen steht, fhrt auch zu einer Ammoniakberproduktion durch die Leber.

Neue Behandlungen mglich

Momentan haben die Behandlungsmglichkeiten des angeborenen Hyperinsulinismus tiefgreifende Folgen: Sie reichen von der fast vollstndigen Entfernung der Bauchspeicheldrse - was zu Diabetes fhrt  bis zur Verabreichung von Moleklen, die die Aktivitt der Bauchspeicheldrsenzellen regulieren und schwere Nebenwirkungen aufweisen.

Die neue Studie ebnet mglicherweise den Weg fr neue Behandlungsmethoden. "Wir knnten allenfalls ein Molekl entwickeln, das den Beschleuniger des GDH-Proteins hemmt, indem es den betreffenden Rezeptor am Protein belegt, was die Insulinproduktion verringert", meint Maechler. Fr ein solches Medikament gbe es auch Anwendungsmglichkeiten bei der Behandlung von Fettleibigkeit: Ohne Insulin im Krper nimmt man nicht zu. "Das GDH-Protein knnte die Regulierung der Insulinproduktion ermglichen.", betont der Forscher. "Das wre in ethischer Hinsicht natrlich eine grosse Herausforderung, da diese Lsung verlockend einfach erscheint. Aber wir wissen, dass Diten in bestimmten Fllen keinen Erfolg bringen und dass ein Magenbypass bei Weitem keine ungefhrliche Lsung ist."

Fruktose knnte Typ-2-Diabetes begnstigen

Das Team von Pierre Maechler hat auch die Rolle der Fruktose bei der Entwicklung von Typ-2-Diabetes erforscht. In einer anstehenden Publikation zeigen die Forschenden, dass dieser Zucker eine Glukose-berempfindlichkeit hervorruft, die sich in einer gesteigerten Insulinproduktion ussert.[**] Diese Entdeckung untermauert die Vermutung, dass eine Verbindung besteht zwischen dem massiven Einsatz von Fruktose in der Nahrungsmittelindustrie seit den 1980er-Jahren und der starken Zunahme der Typ-2-Diabetesflle einige Jahre spter.

Quellen

* M. Grimaldi et al.: Identification of the molecular dysfunction caused by glutamate dehydrogenase S445L mutation responsible for hyperinsulinism/hyperammonemia. Human Molecular Genetics (2017). doi: 10.1093/hmg/ddx213

** T. Brun et al.: Chronic fructose potentiates insulin secretion from beta-cells through intra and extracellular ATP signaling mediated respectively by AMPK and P2Y receptors. 53rd Meeting of the European Association for the Study of Diabetes (2017, submitted)

zuletzt bearbeitet: 26.10.2017 nach oben

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