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Körpereigenes Protein macht Vernarbungen in Lunge rückgängig

Heidelberger Wissenschaftler entdecken neuen Mechanismus der Erbgut-Reparatur

Das krpereigene Protein RAGE, das bisher meist negativ im Zusammenhang mit chronischen Entzndungen und diabetischen Folgeschden aufgefallen ist, spielt eine tragende Rolle bei der Reparatur von Schden im Erbgut (DNA) - und kann offensichtlich auch die Ausheilung von Gewebeschden in Folge von beschleunigter Zellalterung bewirken. Das haben Wissenschaftler des Universittsklinikums Heidelberg und des Deutschen Zentrums fr Diabetesforschung nun entdeckt. Den molekularen Mechanismus beschreiben sie in der aktuellen Ausgabe des Fachjournals Nucleic Acids Research. Auf den mglichen therapeutischen Nutzen des Proteins stieen sie bei Musen, die kein RAGE bilden knnen: Diese entwickeln in Folge der eingeschrnkten Erbgut-Reparatur ausgeprgte Vernarbungen in der Lunge, eine sogenannte Lungenfibrose. Nach Behandlung mit dem Protein heilten die Vernarbungen aus. "Das ist insofern erstaunlich, als dass man Fibrosen bisher als unumkehrbar angesehen hat. Mit RAGE knnten wir erstmals einen mglichen Ansatzpunkt zur Heilung dieser hufigen Gewebeschden gefunden haben", so Seniorautor Professor Dr. Peter Nawroth, rztlicher Direktor der Universittsklinik fr Endokrinologie, Stoffwechsel und Klinische Chemie Heidelberg. "Viele Fragen - z. B. wie diese Heilung im Detail funktioniert - sind allerdings noch offen." Das Projekt wurde von der Dietmar Hopp Stiftung und spter dem Deutschen Zentrum fr Diabetesforschung finanziert.

RAGE (Receptor of Advanced Glycation Endproducts) ist in der medizinischen Forschung hinreichend bekannt. Das Protein spielt nicht nur bei Diabetes sondern auch chronischen und berschieenden Entzndungsreaktionen wie Atherosklerose und Blutvergiftung (Sepsis), aber auch bei Alzheimer Demenz und der Krebsentstehung eine entscheidende Rolle. Das Protein ist dabei hauptschlich auf den Oberflchen von Gewebezellen und Zellen des Immunsystems aktiv. Im Inneren der Zellen dagegen, genauer gesagt im Zellkern, zeigt RAGE eine ganz andere Seite von sich: Hier ist es fr die fehlerfreie Reparatur schwerer DNA-Schden, der sogenannten Doppelstrangbrche, zustndig, wie das Heidelberger Forscherteam herausfand. Bei diesen Schden sind die beiden miteinander verknpften und umeinander gewundenen Strnge der Erbinformation vollstndig gekappt, ohne zeitnahe Reparatur wrde die Zelle schnell zugrunde gehen.

Da die DNA in den Zellen ununterbrochen abgelesen - sie enthlt den Masterplan fr alle Vorgnge in der Zelle - und beansprucht wird, sind Schden extrem hufig: In jeder Krperzelle kommt es rein rechnerisch wohl mehrere tausendmal pro Tag zu Defekten in diesem lebenswichtigen Molekl. Strungen in den komplexen Reparaturmechanismen, beispielsweise weil die Zellen in besonderem Mae Giften aus der Umwelt oder schdlichen Stoffwechselprodukten ausgesetzt sind, knnen dazu fhren, dass ganze Gewebeverbnde rapide altern, degenerieren und vernarben. Beispiele sind die Leberfibrose bei Alkoholmissbrauch oder Netzhaut- und Nierenschden bei der Zuckererkrankung Diabetes mellitus. Derzeit gibt es keine brauchbaren Wirkstoffe, um Strungen dieser Reparaturmechanismen gezielt zu beheben und Gewebeschden z. B. bei Diabetes zu verhindern.

Muse, die aufgrund eines genetischen Defekts kein RAGE bilden knnen, erkranken unter anderem an Lungenfibrose. Die Lunge ist besonders anfllig fr Gewebeschden, da sie ber die Atemluft in stndigem Kontakt mit der Auenwelt steht und in besonderem Mae Umwelteinflssen ausgesetzt ist. Im Tiermodell gelang es den Forschern, den bis dato noch unbekannten molekularen Mechanismus der DNA-Reparatur unter RAGE-Beteiligung aufzuklren und wichtige weitere Protagonisten zu identifizieren. Schleusten sie mit Hilfe vernderter Viren RAGE in die Lungen der Muse ein, normalisierte sich nicht nur die DNA-Reparatur: Zur berraschung der Wissenschaftler regenerierte sich das vernarbte Gewebe und erhielt einen Teil seiner Funktionsfhigkeit zurck.

Die verffentlichte Arbeit liefert nicht nur wichtige Erkenntnisse ber den molekularen Zusammenhang zwischen der RAGE-vermittelten DNA-Reparatur, Zellalterung und Fibrose. "Erstmals ist mglicherweise eine molekulare Therapie zur Reparatur von Ergut- und Zellschden in der Lunge und damit zur Vorbeugung von Fibrosen oder Tumoren, die ebenfalls in Folge von DNA-Schden auftreten, in greifbare Nhe gerckt", erklrt Erstautor Dr. med. Varum Kumar, Universittsklinik fr Endokrinologie, Stoffwechsel und Klinische Chemie Heidelberg und Deutsches Zentrum fr Diabetesforschung. Als nchstes wollen die Wissenschaftler untersuchen, ob RAGE auch bei Leber- und Nierenfibrose eine Rolle spielt und eine Behandlung mit dem Protein auch diese Organschden beheben kann. Die RAGE-Therapie mittels vernderter Viren lie sich das Team bereits patentieren.

Literatur: Kumar V, Fleming T, Terjung S, Gorzelanny C, Gebhardt C, Agrawal R, Mall MA, Ranzinger J, Zeier M, Madhusudhan T, Ranjan S, Isermann B, Liesz A, Deshpande D, Hring HU, Biswas SK, Reynolds PR, Hammes HP, Peperkok R, Angel P, Herzig S, Nawroth PP. Homeostatic nuclear RAGE-ATM interaction is essential for efficient DNA repair. Nucleic Acids Res. 2017 Oct 13;45(18):10595-10613. doi: 10.1093/nar/gkx705. PMID: 28977635

zuletzt bearbeitet: 20.11.2017 nach oben

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