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Herzinfarkt, Parodontitis und Typ-2-Diabetes - neue genetische Zusammenhänge entdeckt

Wie Gene den Fett- und Zuckerstoffwechsel steuern

ANRIL gilt als der wichtigste genetische Risikofaktor fr Herzinfarkt, aber auch fr die Parodontitis, einer bakteriellen Entzndungskrankheit, die das Zahnfleisch zerstrt und den Kieferknochen angreift. Die Funktion von ANRIL in der Ursachenlehre beider Krankheiten war bislang jedoch vllig unklar. Nun haben Wissenschaftler des Instituts fr Klinische Molekularbiologie der Christian-Albrechts-Universitt zu Kiel (CAU) und des Universittsklinikums Schleswig-Holstein (UKSH) als Teil der von der Deutschen Forschungsgemeinschaft gefrderten Klinischen Forschergruppe 208 bedeutende Funktionen des Gens entschlsselt.

Gemeinsam mit Kolleginnen und Kollegen der Freien Universitt Amsterdam und der Rheinischen Friedrich-Wilhelms-Universitt Bonn konnten sie nachweisen, dass Produkte des Gens ANRIL andere Gene regulieren, die weit von ihrem Ursprungsort im Erbgut des Menschen liegen. Zustzlich entdeckte das Forscherteam weitere genetische Risikovarianten, die ebenfalls eine Rolle bei der Entstehung des Herzinfarktes und der Parodontitis spielen. Die Ergebnisse wurden krzlich in der angesehenen Fachzeitschrift "Human Molecular Genetics" publiziert.

Um den Aufgaben von ANRIL auf die Spur zu kommen, entwickelten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler um Dr. Arne Schfer ein molekularbiologisches Konstrukt, mit dem das ANRIL-Gen zu definierten Zeitpunkten an- und ausgeschaltet werden kann. Diesen Schalter schleusten sie in Zellkulturen ein. Dabei sorgt eine sogenannte small hairpin RNA, ein RNA-Molekl, das eine Haarnadelstruktur bildet, dafr, dass die Zellen ihre eigene RNA spezifisch zerstren. Das Zielgen wird damit stillgelegt. "Wir haben das Immunsystem der Zellen ausgetrickst, um zu sehen, welche Gene beim Ausschalten von ANRIL hoch- oder herunterreguliert werden", erklrt Schfer. Rund 22.000 Genprodukte beobachteten die Biologen ber verschiedene Zeitrume, nachdem sie ANRIL ausgeschaltet hatten. Drei Gene stachen jedes Mal besonders heraus und wurden in ihrer Funktion herabgesetzt: ADIPOR1, VAMP3 und C11ORF10, welche in einem wichtigem Zusammenhang zum Fett- und Zuckerstoffwechsel stehen.

Im weltweit grten Kollektiv von Parodontitispatienten des European Periodontitis Genetics Consortium (Europisches Parodontitis Konsortium) fanden die Forscher eine weitere genetische Risikovariante, indem sie die DNA von 870 Parodontitispatientinnen und -patienten und einer Kontrollgruppe von 2.700 Gesunden untersuchten. Dieser Befund konnte in mehr als 21.000 Herzinfarktpatientinnen und -patienten und in 44.000 Kontrollen des grten europischen Patientenkollektivs des Herzinfarktes (CARDIoGRAM) besttigt werden. Der Abschnitt der DNA, in dem diese Variante liegt (VAMP3/CAMTA1), wurde bereits zuvor mit einem deutlich erhhten Auftreten krankmachender Parodontalkeime in Verbindung gebracht.

"Bei der Zielgruppe der Parodontitispatienten haben wir uns auf normalgewichtige Personen unter 35 Jahren konzentriert, um die Unabhngigkeit der Befunde von anderen Ursachen der Krankheit, wie jahrzehntelanges Rauchen und bergewicht, zu gewhrleisten. Der Befund in der riesigen europischen Stichprobe zum Herzinfarkt, der sich unabhngig vom Alter und Geschlecht zeigte, weist auf die generelle Bedeutung der gefundenen Zusammenhnge fr diese Krankheit", erlutert Schfer die Ergebnisse seiner Forschung weiter.

Das Team der Kieler Universitt und des UKSH identifizierte auch neue Risikogenvarianten der Parodontitis, die innerhalb des C11ORF10/FADS- (Fettsuren-Desaturase) Genclusters liegen. Sie stehen schon lnger in Zusammenhang mit der Entstehung des Metabolischen Syndroms (Diabetes mellitus, gestrte Glukosetoleranz, Insulinintoleranz, Bluthochdruck, abdominelle Fettleibigkeit) und chronisch entzndlicher Darmerkrankungen.

"Unsere Ergebnisse bringen uns bei der Erforschung der genetischen Ursachen des Herzinfarktes einen sehr groen Schritt voran", sagt Arne Schfer, "Sie weisen auch darauf hin, dass ein gestrter Fett- und Zuckerstoffwechsel, vermutlich durch seine Effekte auf die Bildung von Entzndungsmediatoren, eine groe Rolle bei der Entstehung der Parodontitis spielt. Parodontitis und die Arteriosklerose, die hufig zu Herzinfarkten fhrt, scheinen einen gemeinsamen kausalen Zusammenhang zu haben, der mglicherweise auch in Prozessen des Fettstoffwechsels zu finden ist." Schfer weist zudem auf den weltweit einmaligen, groen Einsatz von Zahnrzten insbesondere aus Deutschland, den Niederlanden und sterreich hin, der diese Studie erst mglich gemacht hatte.

Originalpublikation: The large non-coding RNA ANRIL, which is associated with atherosclerosis, periodontitis and several forms of cancer, regulates ADIPOR1, VAMP3 and C11ORF10. Gregor Bochenek, Robert Hasler, Nour-Eddine El Mokthari, Inke R. Konig, Bruno G. Loos, Philip Rosenstiel, Stefan Schreiber and Arne S. Schaefer; Hum. Mol Genet. 2013; doi: 10.1093/hmg/ddt299

Diese Pressemitteilung wurde über den - idw - versandt.

zuletzt bearbeitet: 23.07.2013 nach oben

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