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Diabetesforschung, Übergewicht und Leberstoffwechsel

Epigenetische Veränderungen fördern Leberverfettung bei Maus und Mensch

Prof. Dr. Annette Schürmann Muse, mit starkem Hang zum bergewicht, weisen bereits in einem Alter von sechs Wochen epigenetische Vernderungen auf, die dazu fhren, dass die Leber das Enzym DPP4 verstrkt bildet und ins Blut abgibt. Langfristig begnstigt dies das Entstehen einer Fettleber. Auch bei Menschen, die unter einer Leberverfettung leiden, sind solche Vernderungen am Erbgut nachweisbar und lassen auf eine hnliche Ursachenkette schlieen. Dies sind die Ergebnisse eines internationalen Forscherteams um Annette Schrmann, Robert Schwenk, Christian Baumeier und Sophie Saussenthaler vom Deutschen Institut fr Ernhrungsforschung (DIfE), einem Partner des Deutschen Zentrums fr Diabetesforschung (DZD).

Das Team, zu dem auch Diabetesforscher aus Finnland, Schweden und Frankreich gehren, verffentlichte seine Ergebnisse nun in der Fachzeitschrift Diabetes (Baumeier et al. 2017).

DPP4[*] ist ein Enzym, das wichtige Darmhormone des Zuckerstoffwechsels in ihrer Wirkung hemmt. Verschiedene Untersuchungen weisen dabei darauf hin, dass hohe Blutzuckerspiegel die krpereigene Bildung des Enzyms anregen. Zudem weisen besonders Menschen, die von einer nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung[**] betroffen sind, hohe DPP4-Werte in der Leber und im Blut auf. Bislang war jedoch unklar, ob die erhhten Enzym-Werte auf die Verfettung der Leber zurckzufhren sind oder diese erst auslsen.

Um eine Antwort auf diese Fragen zu finden, untersuchten die Wissenschaftler zunchst die Genregulation des DPP4-Gens in Musen, die zu bergewicht neigen. hnlich wie eineiige Zwillinge sind alle Tiere dieses Zuchtstamms genetisch identisch. Dennoch nehmen einige der Muse unter derselben fettreichen Ernhrung viel strker zu als andere und entwickeln im Erwachsenenalter mit etwa 20 Wochen eine Fettleber. Dies lsst annehmen, dass die Unterschiede in der Gewichtsentwicklung auf epigenetische Effekte zurckzufhren sind.

Wie die Forscher zeigen, war bei den Tieren, die schnell an Gewicht zulegten, im Vergleich zu den anderen Musen, bereits im Alter von sechs Wochen das DPP4-Gen an bestimmten Stellen weniger stark methyliert, also epigenetisch verndert. Hierdurch stiegen sowohl die Enzym-Synthese in der Leber als auch die Enzym-Werte im Blut in Abhngigkeit vom Blutzuckerspiegel deutlich an, noch bevor die Tiere eine Fettleber entwickelten. "Vielleicht kann man die Methylierung des Gens mit einem Dimmschalter vergleichen, der das Ablesen des Gens und damit die Menge des gebildeten Enzyms reguliert. Sind viele Stellen am Gen methyliert, ist die DPP4-Synthese in den Leberzellen 'gedimmt', das heit verringert und umgekehrt", erklrt Christian Baumeier, der federfhrend an der Studie beteiligt war. Darber hinaus beobachteten die Wissenschaftler, dass spter nur die erwachsenen Tiere unter einer Fettleber litten, deren DPP4-Spiegl in der Leber aufgrund einer geringeren Methylierung erhht waren. "Unsere Ergebnisse zeigen damit eindeutig, dass die in den bergewichtigen Tieren gemessenen, hheren DPP4-Werte in der Leber und im Blut nicht auf die Leberverfettung zurckzufhren sind, sondern umgekehrt, die vernderte epigenetische Regulation des Gens fr die Entstehung der Fettleber verantwortlich ist", ergnzt Sophie Saussenthaler, die sich mit Baumeier die Erstautorschaft teilt.

Wie weitere Analysen der Wissenschaftler zeigen, ist das DPP4-Gen im menschlichen Lebergewebe ebenso wie bei den Musen epigenetischen Vernderungen unterworfen. In Gewebeproben von Patienten mit starker Leberverfettung war das Gen weniger stark methyliert. Der Grad der Leberverfettung korrelierte dabei mit dem Grad der DPP4-Gen-Methylierung und der in der Leber gebildeten Enzymmenge.

"Zusammengenommen weisen unsere Ergebnisse darauf hin, dass die mit bergewicht einhergehenden, epigenetischen Vernderungen des DPP4-Gens schon bei jungen Menschen den Leberstoffwechsel negativ beeinflussen. Weit bevor es zu einer Leberverfettung kommt", sagt Studienleiterin Annette Schrmann. "Daher sollte man in weiterfhrenden Studien untersuchen, wie und zu welchem Zeitpunkt DPP4-Hemmer[***] in der Diabetestherapie eingesetzt werden knnen, um dem Entstehen einer nichtalkoholischen Fettleber vorzubeugen", so die Wissenschaftlerin weiter, die am DIfE die Abteilung Experimentelle Diabetologie leitet.

Quelle

Literaturquelle: Christian Baumeier, Sophie Saussenthaler, Anne Kammel, Markus Jhnert, Luisa Schlter, Deike Hesse, Mickal Canouil, Stephane Lobbens, Robert Caiazzo, Violeta Raverdy, Franois Pattou, Emma Nilsson, Jussi Pihlajamki, Charlotte Ling, Philippe Froguel, Annette Schrmann and Robert W. Schwenk Hepatic DPP4 DNA Methylation Associates With Fatty Liver; Diabetes 2017 Jan; 66(1): 25-35.

Hintergrundinformationen

Die Epigenetik ist ein relativ junges Forschungsgebiet. Es untersucht vernderte Gen-Funktionen, die nicht auf eine nderung der DNA-Sequenz zurckzufhren sind, aber dennoch vererbt werden knnen. Studien der letzten Zeit weisen verstrkt darauf hin, dass auch die Ernhrung als Umweltfaktor den Aktivittszustand von Genen nachhaltig beeinflussen kann, z. B. durch chemische Vernderungen der DNA-Bausteine. Hierzu zhlen auch Methylierungen. Diese entstehen, wenn Methylgruppen an die DNA binden. Diese kann die Aktivierung der Gene entweder erschweren oder erleichtern. Die direkte Methylierung der DNA verndert dann dauerhaft die Genexpression, wenn sie in Steuerbereichen von Genen erfolgt (sogenannten CpG-Inseln), die durch die Modifikation der Histone zugnglich gemacht wurden.

In der aktuellen Studie stellten die Wissenschaftler fest, dass sowohl das menschliche DPP4-Gen als auch das DPP4-Gen der Maus weniger stark methyliert sind, wenn die untersuchten Individuen stark bergewichtig waren und eine Fettleber entwickelten. Da die Methylierung in diesem Fall das Ablesen des Gens erschwert, fhrt die Demethylierung (Abnahme des Methylierungsgrad) dazu, dass das Gen bei den bergewichtigen Individuen verstrkt abgelesen wird. Beides, sowohl die Methylierung als auch die Demethylierung, kann als epigenetische Vernderung angesehen werden.

* DPP4 steht fr Dipeptidyl peptidase 4. Das Enzym spaltet u. a. die Darmhormone (Inkretine) Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) und Gastric inhibitory polypeptide (GIP), die hierdurch ihre Wirkung verlieren. Dies begnstigt hohe Blutzuckerwerte, ebenso wird die Funktion der insulinproduzieren Zellen der Bauchspeicheldrse negativ beeinflusst.

** Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist mittlerweile in Europa und den USA die hufigste chronische Lebererkrankung und eine hufige Begleiterscheinung von bergewicht und Typ-2-Diabetes. Unbehandelt kann sich aus einer Fettleber eine Leberzirrhose entwickeln, die lebensbedrohliche Folgen haben kann. Eine komplette Rckbildung ist mglich, wobei die Gewichtsreduktion die wichtigste Rolle spielt (Quelle: Deutsches rzteblatt; Jg. 111; Heft 26; 27. Juni 2014).

*** DPP4-Hemmer werden bereits als Medikament in der Diabetestherapie eingesetzt, um die Wirkung der beiden krpereigenen Inkretine GLP-1 und GIP zu verlngern. Ihr Ziel ist es, die Insulinausschttung nach der Nahrungsaufnahme bei Menschen mit Typ-2-Diabetes zu verstrken.

Bildunterschrift: Prof. Dr. Annette Schrmann
Bildquelle: Deutsches Institut fr Ernhrungsforschung Potsdam-Rehbrcke (DIfE)

zuletzt bearbeitet: 09.01.2017 nach oben

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